Лекарственные поражения желудка

Слизистая желудочно-кишечного тракта постоянно подвергается воздействию множества лекарственных препаратов, которые не только лечат, но и повреждают слизистую оболочку, нарушают процессы переваривания пищи в нем. Тема данной статьи — лекарственные поражения желудка — те поражения, причиной которых являются фармакологические средства, и возможной защите слизистой от повреждающих факторов.

Наиболее частые поражения слизистой связаны с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые являются самыми востребованными в лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний и опорно-двигательных нарушениях, для лечения боли и воспаления.

Уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижаюшего эффектов, удобство использования и доступность определили исключительную популярность этих лекарств.

Применение их увеличивается в связи с постарением населения, особенностями образа жизни человека в современном обществе – питание, малая физическая активность, длительная работа за компьютером и ростом различных сердечно-сосудистых, воспалительных и дистрофических заболеваний костно-мышечной системы, сопровождаемых острой и хронической болью. Но, несмотря на частоту применения, НПВП не являются безопасными лекарственными средствами.

Около 70% людей старше 60 лет принимают НПВП не реже 1 раза в неделю. У 30% больных, страдающих ишемической болезнью сердца и принимающих ацетилсалициловую кислоту (аспирин), выявляется поражение желудка. Прием малых «кардиологических» доз аспирина повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения в 1,5 раза и может привести к образованию язв. В клинической практике встречаются проявления побочных проявлений аспирина по России: у каждого третьего пациента определяются диспепсические жалобы (гастропатии), язвенное поражение желудка — у 9%, желудочно-кишечные кровотечения у 1,5% больных. Считается, что нет такой дозы аспирина, которая предотвращала бы тромбообразование в сосудах и не была бы токсичной для желудка.

По данным научного центра сердечно-сосудистой хирургии у 30% пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, определяется поражение желудка, из них эрозии в желудке в 76% и язвы – в 23% случаев. По данным НИИ ревматологии эрозии и язвы определяются в 33% случаев, причем единичные эрозии в 11%, множественные эрозии в 6 %, язвы в 15 % случаев.

Механизм действия НПВП

С момента появления первых синтетических НПВП в конце ХIХ века важнейшей проблемой, ограничивающей применение этих лекарств, считается риск развития поражения желудочно-кишечного тракта. Развитие этих осложнений хорошо известно и связано с основным механизмом действия НПВП.

Главной фармакологической «мишенью» действия НПВП является фермент ЦОГ-2, который активно образуется в области поражения тканей органов и повышает концентрацию простагландинов, которые определяют боль и воспаление. Использование НПВП приводит к снижению выработки простагландинов в организме пациента и возникновению трех положительных эффектов – жаропонижающего, противовоспалительного, обезболивающего, а аспирин, снижая концентрацию тромбоксана в тромбоцитах, кроме перечисленных эффектов оказывает выраженное антиагрегантное (противосвертывающее) действие.

Однако в организме человека присутствует другой фермент, очень похожий на ЦОГ-2, но имеющий совершенно иное предназначение — ЦОГ-1. Этот фермент постоянно работает. И хотя он также образует простагландины, физиологический эффект при этом совсем другой. При отсутствии повреждения простагландины являются важными регуляторами функций организма, «тканевыми гормонами», отвечающими, в частности, за поддержание устойчивости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта к повреждающему действию внешних факторов агрессии.

К сожалению, НПВП не различают эти ферменты и блокируют оба. Тем самым, оказывая обезболивающее и противовоспалительное действие, эти препараты снижают защиту слизистой оболочки.

Снижение простагландинов (ЦОГ-1) отрицательно воздействует на слизистую желудка, приводя к снижению кровотока, уменьшению выработки защитной слизи и ощелачивающих веществ (бикарбонатов), повышению секреции соляной кислоты и ферментов, изменению моторики гастродуоденальной зоны (желудка и 12-перстной кишки).

Лекарственные поражения желудка, 12-перстной кишки

Сначала немного физиологии. Следует напомнить, что в желудке, 12-перстной кишке существует равновесие между «агрессивными» и «защитными» факторами, получившие название «весы Шея». У здоровых лиц защитные факторы всегда преобладают над агрессивными, повреждающими факторами, что обеспечивает сохранение структуры слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта при меняющихся условиях среды под воздействием внешних и внутренних факторов.

В роли агрессивных факторов выступают следующие:

• соляная кислота желудка,
• фермент пепсин,
• повышенное кислотообразование,
• быстрая эвакуация кислого содержимого в 12-перстную кишку, сопровождающаяся «кислотным ударом» по слизистой тонкой кишки,
• забросы кислоты или желчи в пищевод, желудок,
• лекарственные препараты.

В 60-е годы прошлого столетия было введено понятие «защитный слизевый барьер желудка» — первая линия защиты от агрессивных факторов. К защитным факторам относятся:

• слизь,
• секреция щелочного бикарбоната,
• мембрана эпителиальных клеток,
• состояние кровотока (микроциркуляция),
• обменные процессы,
• синтез простагландинов и окиси азота.

Действие защитных факторов

Слизь – барьер, который защищает лежащие под ней клетки слизистой. Непроницаемая мембрана эпителиальных клеток, покрывающая желудок, предотвращает обратное поступление кислого желудочного сока из просвета желудка.

Следующую линию защиты слизистой создает микроциркуляторное русло крови, которое обеспечивает эпителиальные клетки слизистой желудочно-кишечного тракта водой, кислородом, питательными веществами.

Трофические процессы в слизистой определяют интенсивность восстановительных (репаративных) процессов в слизистой желудочно-кишечного тракта.

Далее — простагландины, которые стимулируют и содействуют функции почти всех механизмов защиты слизистой желудка и кишечника.

Остановимся более подробно на роли простагландинов и окиси азота, которые относятся к основным факторам защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, подвергающейся воздействию различных повреждающих лекарственных средств. Непрерывное образование простагландинов клетками слизистой оболочки желудка является необходимым условием для обеспечения целостности и защиты слизистой против повреждающих факторов.

Простагландины — биологические вещества, улучшающие кровоток в слизистой оболочке и регулирующие моторику желудочно-кишечного тракта, снижающие секрецию желудочного сока в желудке, но стимулирующие секрецию ферментов в поджелудочной железе. ПГ повышают образование защитной слизи и секреции бикарбонатов, обеспечивая устойчивость клеток слизистой к повреждающим факторам, снижают высвобождение воспалительных факторов.

Окись азота (NO) является вторым важным компонентом защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта от повреждений посредствам увеличения слизеобразования, секреции щелочных бикарбонатов, кровотока.

Таким образом, ПГ и NO играют важнейшую роль в сохранении целостности слизистой и совместно участвуют в ее защите от различных повреждающих факторов (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин, парацетамол, желчные кислоты, пероральные антибиотики, препараты калия и железа, теофиллин, препараты наперстянки, алкоголь).

Токсическое действие НПВП

Имеет место и местный токсический эффект НПВП в течение самых первых дней приема препарата. Большинство НПВП являются слабыми кислотами и могут оказывать прямое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Под действием НПВП снижается чувствительность слизистой, препарат проникает через мембрану в клетки слизистой оболочки, накапливается там и вызывает ее повреждение, снижается чувствительность болевых рецепторов и возникает болевой и диспепсический синдромы. Прием НПВП после еды с достаточным количеством воды, особенно при использовании капсульных форм, значительно снижает вероятность контактного раздражающего действия этих лекарств.

Исследования показали, что практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через неделю после начала лечения, а регулярный прием НПВП связан с возникновением эрозивно-язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Лидером среди органов пищеварения является желудок, поражение которого встречается в 6 раз чаще, чем поражение других органов.

Факторы риска лекарственных поражений желудочно-кишечного тракта

1. Язвенная болезнь в анамнезе в семье или у больного, повышенная желудочная секреция желудка.
2. Возраст старше 65 лет, чаще женский пол, что может быть связано с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП при головной боли.
3. Сочетанное применение НПВП и препаратов, действующих на свертывающую систему крови (антикоагулянты) или НПВП и гормональные препараты (глюкокортикоиды).
4. Высокие дозы НПВП или сочетание нескольких НПВП, включая низкие дозы аспирина и продолжительность приема, высок риск в первую неделю и месяц приема препарата,
5. Инфекция хеликобактер пилори. На сегодняшний день считается, что хеликобактер и НПВП являются независимыми, но значительно усиливающими друг друга факторами риска язвообразования. Перед приемом НПВП необходимо исключить хеликобактериоз желудка. Наличие хеликобактерной инфекции в 1,5 раза повышает риск поражения слизистой оболочки желудка. Применение НПВП и аспирина повышает риск образования язв в желудке и 12-перстной кишке у лиц, инфицированных H.pylori, повышает риск развития язвенного кровотечения и увеличивает его более чем в 6 раз.
6. Сочетание заболеваний сердечно-сосудистой системы и ревматических болезней.
7. Особенно высока частота тяжелых осложнений со стороны желудка, достигающая 9%, в течение 6 месяцев приема препарата у пациентов с несколькими факторами риска.
8. Поскольку риск желудочно-кишечных кровотечений прямо пропорционален дозе препарата, то для профилактики сердечно-сосудистых осложнений используются минимально достаточные дозы аспирина. При этом установлено, что прием даже 10 мг /сутки при длительном приеме может вызвать образование язвы в желудке. Считается, что нет такой дозы аспирина, которая бы давала антитромботический эффект и не была бы токсична для слизистой оболочки желудка. По данным опроса пациентов, принимающих аспирин, в России кровотечение развивалось в 1,5% случаев, образование язв в 9%, диспепсические жалобы имел примерно каждый третий пациент.

НПВП-гастропатия и язвенная болезнь

В 1986 году был предложен термин «НПВП-гастропатия», чтобы отличить поражение слизистой оболочки желудка, возникшее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

В отличие от язвенной болезни, НПВП-гастропатия чаще поражает желудок, а не 12-перстную кишку, чаще возникает у пожилых, чем у молодых людей. Кроме того, поражение НПВП препаратами может вызывать серьезные, подчас смертельные осложнения со стороны слизистой оболочки желудка – перфорации язв (разрывы язвы) и кровотечения.

Исследования последних лет показали, что эрозивно — язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки отмечаются по разным данным у 20-40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Осложнения НПВП-гастропатии (кровотечения, перфорации язв и их сочетание) по данным американским исследователей составляет 70 000 случаев в год, причем примерно каждый десятый с развившимися осложнениями погибает. Даже прием небольших профилактических доз аспирина (при ишемической болезни сердца) значительно увеличивает число язвенных кровотечений. Так, в Великобритании они составляют около 3500 случаев в год.

Многочисленные исследования доказали отсутствие существенных различий токсического действия на клетки слизистой оболочки желудка,12-перстной кишки и кишечника. Неважно, каким способом препарат поступил в организм человека – через рот, внутримышечно или в виде свечей через прямую кишку. Основное ульцерогенное действие НПВП определяется их системным воздействием, проявляющимся после всасывания в кровь.

Особенности клинических проявлений лекарственного поражения желудка

Перед приемом НПВП особенно длительного приема целесообразно пройти обследование:

• определить кислотности желудочного сока,
• сделать ЭГДС,
• исключить инфицированность хеликобактерной инфекцией,
• изучить анамнез,
• проанализировать возможные факторы риска поражения желудка, а также сердечно-сосудистой системы (при применении современных селективных средств НПВП).

Следует обратить внимание на особенности клинических проявлений лекарственного поражения слизистой желудка. В большинстве случаев у пациентов отсутствуют какие-либо жалобы, в тоже время у 40% возникают диспепсические проявления – тяжесть в подложечной области, изжога, отрыжка, тошнота, вздутие живота. Эти клинические проявления не являются характерными для лекарственного поражения и не могут рассматриваться как надежные критерии эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки. Тем более, что эти проявления не совпадают со степенью поражения желудка по данным эндоскопического исследования.

При гастродуоденоскопии выявляются изменения слизистой желудка разной степени тяжести от отечности и покраснения до формирования кровоизлияний (петехий), эрозий и язв, которые обнаруживаются у 30-50% пациентов. У ряда пациентов имеется клинический набор всех диспепсических нарушений, а при ГДС выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. Напротив, при бессимптомном течении лекарственного поражения при ГДС выявляются множественные эрозии и язвы желудка и луковицы 12-перстной кишки, возникает риск развития осложнений (кровотечение).

Таким образом, по данным ГДС 40% людей, получающих НПВП, с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб со стороны желудка и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсическими жалобами имеют нормальную слизистую оболочку без признаков местного воспаления и морфологических критериев гастрита.

Современные НПВП

В зависимости от угнетения ферментов, образующих простагландины, различают селективный НПВП — ингибитор ЦОГ-1 — низкие дозы аспирина, неселективный ингибитор, угнетающий ЦОГ-1 и ЦОГ-2, наиболее часто применяемыми препаратами являются – диклофенак (вольтарен), индометацин, ибупрофен, кетопрофен и др. и селективные НПВП по отношению к ферменту ЦОГ-2 , синтезирующему простагландины – целекоксиб, рофекоксиб и др. Развитие побочных эффектов НПВП связано с одновременным угнетением физиологического фермента ЦОГ-1.

Растет популярность препаратов НПВП в связи с ростом заболеваний, сопровождающихся болью, необходимостью длительного или постоянного приема препаратов и их безрецептурным отпуском в аптеках. Важно знать факторы риска побочных действий НПВП при их назначении.